在美国的中部小城镇——浣熊市附近,最近接二连三地发生了多起市民被野兽袭击、以及被变态杀人狂咬死的奇特凶案。前去调查此事的特殊部队 S.T.A.R.S的布拉瓦小队突然与外界失去了联系。待命的阿尔法小队为了解救战友而来到丛林,但却突然遭到杀人犬的攻击,队员吉尔和克里斯等人只好逃进一间位于丛林深处的公馆之中。但他们身处的这间大屋里竟到处都是因为秘密实验失败而被神秘病毒变成恐怖丧尸的研究人员。
经历了在斯宾塞别墅中发生的一系列惊奇、恐惧、愤怒之后,瑞贝卡和其他幸存的同伴逃出生天,回到浣熊市后立刻开始了揭发安布雷拉的行动。但令所有人都意外的是,安布雷拉的势力已经渗透到了这个城市的各个领域,甚至连S.T.A.R.S的总部似乎也已经受到侵蚀。
从警校毕业不久的年轻警官里昂刚来到了他被分配的地方——浣熊市,但在那里,迎接他的却是数以万计的恐怖丧尸……在这个没有一丝活人气息的小城里,到处都徘徊着疯狂追逐猎物的吃人魔鬼、凶悍猛兽,从死亡深渊中苏醒的亡者们挪动着缓慢的脚步,一点一点地将这座城市变成废墟。尽管里昂奋力逃进了警察局,并幸运地遇到美丽的女美术投资人艾达·王,与她一同寻找逃出这个地狱的道路。
在得知有一部密码本能让反抗安布雷拉的人侵入其核心系统之后,前S.T.A.R.S的成员大卫、约翰、瑞贝卡以及新同伴里昂、克莱尔决心潜入安布雷拉建在犹他州荒漠地下的大型实验设施。但狡猾的敌人将整支队伍分成了两个部分,两边都陷入了出乎意料的险境——一边是与残忍、凶暴的合成怪物战斗,另一边则要面对隶属于安布雷拉的精英攻击小队。
安布雷拉向被死者包围的浣熊市派出了生化危机处理部队,但这支部队很快便因为成群的丧尸和内部成员的背叛而瓦解。侥幸活下来的卡洛斯不久后遇到了从机密研究设施中逃出来的生还者吉尔,两人决定一起找寻出路,离开这个人间地狱。但狂暴且强大的生化怪物追踪者却执着地跟在他们后面伺机而动。
到处寻找克里斯的克莱尔不幸成为安布雷拉的阶下囚,被带到位于地球南端的孤岛上。但小岛很快便遭到一支神秘部队的轰炸,这次袭击将她、T病毒、安布雷拉最强的生物兵器全都解放了出来。侥幸逃出牢房的克莱尔与少年史蒂夫的相遇,一开始相互怀疑的两人很快便消除了误会,决定携手逃出已被死亡占领的孤岛。
为了搜捕近来发生在浣熊市周围的一系列疯狂凶杀案的凶手,S.T.A.R.S的布拉瓦小队被派往位于市郊的阿克雷森林调查,但小队搭乘的直升机在前往调查地点的途中失事坠毁。虽然全体成员无一伤亡,但他们紧接着便发现了一件蹊跷的事:一辆军用运输车神秘地翻倒在路边——而这只不过是他们噩梦的开始。
英国国民将最近发生的妇女连续被害案当作是“开膛手杰克”一案的翻版,举国上下无比震惊。而作为案件嫌疑犯的杰克·特兰普被捕后,却被要求引渡到美国去。更让人不解的是,上级还规定押解人员必须乘坐安布雷拉公司下属的“自由号”大型客轮返美。而在这艘船上,安布雷拉开发的新型病毒就像是在等待最适合的宿主一般保持着沉睡状态。